Галактоземія

Галактоземія – рідкісне спадкове захворювання, спричинене порушенням обміну речовин, при якому відбувається аномальний процес обміну вуглеводів галактози.

Хвороба галактоземія може передаватися як через жіночу, так і через чоловічу лінію. Коли в організм потрапляє галактоза (вона є частиною лактози), при нормальному функціонуванні і обміні речовин вона повинна трансформуватися у глюкозу.

Проте у новонароджених з цим недугом присутній дефект ферменту, і галактоза потрапляє прямо в кров, не трансформуючись. Перший природний фільтр на шляху кровотоку – печінка – починає накопичувати шкідливу для організму речовину в великому обсязі. Таким чином, клінічне проявлення хвороби – збільшення обсягу печінки, інтоксикація центральної нервової системи та хрусталиків очей.

Галактоземія у новонароджених зустрічається приблизно в 1 випадку з 15-20 тисяч. Дуже рідке захворювання, яке іноді можна зустріти в Японії та набагато частіше серед ірландських кочівників (або ірландських циган), що обумовлено інбридингом в межах відносно невеликого генофонду.

Етіологія та патогенез

Галактоза (від грецького слова gala, galaktos – молоко) є моносахаридом – С-4 епімером глюкози, з ідентичною молекулярною формулою, але з відмінною від глюкози структурною формулою. Незважаючи на велику схожість молекул глюкози і галактози, перетворення останньої в глюкозу потребує кількох еволюційно-консервативних ферментативних реакцій, які відбуваються в цитоплазмі клітини і відомі як шлях Лелуара метаболізму галактози. Галактоза має важливе значення для росту та розвитку дитячого організму, оскільки є складовою частиною харчування немовляти, входячи в склад молока.

Галактоземія відноситься до спадкових захворювань обміну вуглеводів і об’єднує кілька генетично гетерогенних форм. В основі захворювання лежить недостатність одного з трьох ферментів, що беруть участь у метаболізмі галактози: галактозо-1-фосфатурідилтрансферази (ГАЛТ), галактокінази (ГАЛК) та уридин-дифосфат(УДФ)-галактозо-4-епімірази (ГАЛЕ). Відомо три гени, мутації в яких можуть призводити до розвитку галактоземії.

Фермент	Назва гена	Локалізація гена
Галактозо-1-фосфат-уриділтрансферазу (ГАЛТ)	GALT	9p13.3
Галактокіназа (ГАЛК)	GALK1	17q25.1
УДФ-галактозо-4-епімераза (ГАЛЕ, епімераза)	GALE	1р36.11

Класифікація

Сучасна класифікація галактоземії ґрунтується на етіологічному принципі. Існує три типи галактоземії, залежно від наявного у хворого дефекту одного з трьох основних ферментів, що беруть участь у метаболізмі галактози:

1. Класична – галактоземія I типу, обумовлена дефіцитом ферменту галактозо-1-фосфат-урідилтрансферази (ГАЛТ). Цей тип галактоземії також включає в себе варіант Дуарте.
2. Недостатність галактокінази (ГАЛК) (галактоземія II типу).
3. Дефіцит уридиндифосфат-галактозо-4-епімерази (ГАЛЕ або епімерази) – галактоземія III типу.

Причини галактоземії

На сьогоднішній день факт, що галактоземія виникає в результаті вродженого дефекту певних генів, є достовірним. Ці гени відповідають за виділення ферментів, які перетворюють галактозу, що надходить в організм разом із їжею, в глюкозу – основну поживну речовину для міокарда та клітин мозку. При галактоземії похідні галактози накопичуються в клітинах нервової системи, внутрішніх органах та хрусталику очей, накладаючи на них токсичний вплив. З цим захворюванням можуть виникати часті тяжкі бактеріальні інфекції, спричинені надмірною кількістю галактози та пригніченням функції лейкоцитів.

Симптоми галактоземії

Найбільш поширеною є класична галактоземія. Перші симптоми галактоземії у дитини виникають уже через кілька днів після народження.

Вони виникають на тлі годування молочною їжею і проявляються як блювота та порушення стільця у вигляді водянистих проносів. Дитину турбує кишкова коліка та вздуття живота, з’являється жовтяниця та виділення газів.

У відсутність своєчасної діагностики галактоземії у новонароджених збільшується печінка та розвивається ураження нервової системи – зниження м’язового тонусу, судоми.

Поступово симптоми галактоземії проявляються у вираженому відставанні в психічному та фізичному розвитку, може спостерігатися помутніння хрусталика (катаракта). Головною проблемою є цироз печінки, який у відсутність адекватного лікування є основною причиною смерті.

Варто також зазначити, що при деяких формах галактоземії симптоми не проявляються відразу. Протягом тривалого часу у дітей може спостерігатися лише непереносимість молочних продуктів, що проявляється спазматичними болями у животі, а також періодичними проносами та блюванням. Галактоземія Дюарте належить до безсимптомної форми, яка клінічно не має вираження, однак вона є сприятливим фактором до різних захворювань печінки.

Діагностика галактоземії

Скарги та анамнез

Під час годування молоком у новонародженого можуть виникати блювання, діарея, м’язова гіпотонія, сонливість, втомленість. Припиняється набір ваги, відмова від грудей матері, з’являються та посилюються ознаки ураження печінки, часто супроводжуються гіпоглікемією, жовтяницею та гепатоспленомегалією, часто відзначається кровотеча з місць ін’єкцій.

Найважчим проявом галактоземії у новонароджених є сепсис, який має фатальний перебіг і частіше всього обумовлений грампозитивними мікроорганізмами, у 90% випадків – Escherichia coli.

Хвороба зазвичай проявляється в перші дні – тижні життя, швидко прогресує і відсутність лікування набуває загрозливого характеру. Недостатній набір маси тіла, синдром пригнічення, рідше збудження ЦНС, жовтяниця (рідше блідість) шкірних покривів та слизових, гепатоспленомегалія, збільшення об’єму черевної порожнини (асцит), диспептичні розлади (блювота, діарея), геморагічний синдром, катаракта.

Фізичне обстеження

Рекомендується проведення стандартного детального фізичного обстеження пацієнта з підозрою на галактоземію.

Лабораторна діагностика

Діагностика спрямована на визначення в сухому плямі крові вмісту загальної галактози шляхом неонатального скринінгу, при позитивному результаті – визначення активності ферменту ГАЛТ та мажорних мутацій у гені ГАЛТ.

Рекомендується проведення неонатального скринінгу.

За допомогою флуоресцентного методу в плямах висушеної крові проводять визначення рівня загальної галактози, яка представляє собою суму концентрації галактози та галактозо-1-фосфата.

Оцінка результатів неонатального скринінгу на галактоземію.

Результат	Рівень тотальної галактози у сироватці крові (мг/дл)
Негативний	< 7,2
Прикордонний (потрібне повторне дослідження)	7,2-10
Позитивний	> 10

При виявленні рівня загальної галактози 7,2 мг/дл і вище рекомендується проведення підтверджувальної діагностики класичної галактоземії, яка включає в себе визначення активності ферменту ГАЛТ та ДНК-діагностику з метою виявлення найбільш поширених мутацій у гені GALT та поліморфного варіанту Дуарте, що призводить до зниження активності ферменту.

Визначення активності ГАЛТ проводять в плямах висушеної крові та/або в цілій гепаринізованій крові, ДНК-дослідження здійснюють в зразку цілої крові. Взяття зразка крові для ДНК-дослідження здійснюють з периферичної вени з додаванням до пробірки консерванта – ЕДТА або гепарину.

Діагностично значущим вважається зниження активності ферменту ГАЛТ в висушених плямах крові < 2,5 Е/гHb, в цілій крові – < 1,3 Е/гHb.

Інструментальна діагностика

1. Рекомендується проведення ультразвукового дослідження (УЗД) органів черевної порожнини та нирок для виявлення гепато-, селезіно- та нефромегалії, асциту.
2. Рекомендується проведення електрокардіографії (ЕКГ) та ехокардіографії (ЕхоКГ) для виявлення невеликих аномалій розвитку серця.
3. Рекомендується проведення офтальмоскопії з використанням олівцевої лампи для виявлення катаракти та/або інших патологій зорового аналізатора.
4. Рекомендується проведення комп’ютерної томографії (КТ) / магнітно-резонансної томографії (МРТ) для діагностики органічної патології центральної нервової системи.
5. Рекомендується проведення рентгенографії (денситометрії) для діагностики остеопорозу.

Інша діагностика

Рекомендується консультація спеціалістів (за показаннями): генетика, офтальмолога, невропатолога, дієтолога, кардіолога, логопеда-дефектолога, ортопеда пацієнтам з галактоземією, які мають порушення функцій відповідних органів і систем.

Диференційна діагностика

При наявності у дитини клінічних проявів класичної галактоземії в поєднанні з позитивним результатом неонатального скринінгу на галактоземію та нормальною активністю ферменту ГАЛТ проводиться пошук мутацій в гені GALE, який кодує фермент уридиндифосфат-галактозо-4-епімеразу (ГАЛЕ), для виключення галактоземії III типу.

Далі диференційна діагностика проводиться з:

• захворюваннями, що супроводжуються підвищеним виділенням цукру (мелітуріями, цукровим діабетом, цистинозом, синдромом Фанконі);
• захворюваннями, що супроводжуються збільшенням печінки та жовтяницею (гепатитом, токсоплазмозом, глікогенозами, синдромом Криглера-Найара, недостатністю α-антитрипсину, тирозинемією, типом III, синдромом Фанконі-Бікеля, хворобою Німана-Піка типу С, хворобою Вільсона, дефіцитом печінкового білка – цитрином, печінковою гемангіоендотеліомою та ін.);
• вродженими аномаліями жовчевивідної системи (відкритий аранцієвий проток, портокавальний шунт між ворітною веною та нижньою порожнистою веною, гіпоплазія внутрішньопечінкової портальної вени, обструкція жовчевивідного тракту, у тому числі синдром Алажіля; прогресуючий внутрішньопечінковий холестаз (хвороба Байлера);
• транзиторною гіпергалактоземією, яка спостерігається при пізньому закритті венозного протоку (Ductus venosus) і зникає протягом 2-3-5 місяців після його закриття, а також у гетерозиготних носіїв мажорних мутацій у генах GALT та GALE.

Тому для диференційної діагностики потрібно визначення в сироватці крові: вмісту загальної галактози, загального білка, альбуміну, глюкози, факторів згортання, електролітів, С-реактивного білка, прокальцитоніну, активності трансаміназ, концентрації білірубіну та його фракцій, альфа-фетопротеїну та рівня жовчних кислот, кислотно-лужного стану, визначення вмісту амінокислот, органічних кислот, ацилкарнітинів та аміаку в плазмі крові, біохімічний аналіз сечі.

Лікування галактоземії

Основним критерієм успішного лікування галактоземії є її рання діагностика. Лікування є довготривалим і проводиться терапевтами та педіатрами на амбулаторній основі.

Продукти та страви	Вік введення прикорму (міс)
Овочеве пюре	4-6
Каші молочні	–
Каші безмолочні	4-6
Фруктове пюре	5-6
Сік фруктовий	5-6
Кисломолочний сир	–
М’ясне пюре	6
Яйце (жовток)- жовток вводиться після 1 року, не частіше 2-3 разів на тиждень	після 12 місяців
Риба	8
Кефір та інші кисломолочні продукти	–
Сухарі, печиво (звичайні)	–
Сухарі, печиво (що не містять компонентів молока)	7
Рослинна олія	4-6
Вершкове масло	–

Основою лікування є безлактозна дієта. На сьогоднішній день на ринку доступний широкий асортимент спеціальних харчових сумішей без молочного цукру. Раціон розширюється зі зростанням дитини. Введення нових продуктів у раціон здійснюється дуже обережно. Дієту з обмеженням лактози дотримуються до п’ятирічного віку дитини, після чого можлива часткова компенсація неправильної роботи ферментів. Якщо галактоземія у новонародженого дуже тяжка і викликає різноманітні ускладнення, дієту дотримуються протягом усього життя. При цьому з раціону виключаються практично всі продукти, в складі яких присутня крохмаль, лактоза і сахароза. У цьому випадку альтернативним джерелом вуглеводів стають продукти з вмістом фруктози.

Медикаментозне лікування галактоземії, як правило, симптоматичне і спрямоване на поліпшення обмінних процесів в організмі, а також на усунення порушень роботи ушкоджених органів. З цією метою призначають лікарські засоби, що поліпшують метаболізм. При галактоземії заборонено приймання будь-яких лікарських засобів без попередньої консультації з лікарем.

Для профілактики галактоземії, з урахуванням її спадкового характеру, майбутнім батькам рекомендується пройти генетичне консультування. Особливо це стосується батьків, у яких вже є одна дитина з галактоземією. Крім того, генетичне консультування рекомендується пройти всім найближчим родичам репродуктивного віку.

Профілактика

Профілактика включає медико-генетичне консультування. У сім’ї, де є хвора дитина, існує 25% ризику повторного народження хворої при кожній наступній вагітності. У родичів з групи ризику також можливе виявлення мутацій, якщо вони були ідентифіковані у хворої дитини в даній сім’ї.

Пренатальна діагностика полягає в проведенні кордоцентезу, біопсії хоріона в 10-12 тижнів гестації, амніоцентезу – в 15-18 тижнів гестації. Дородова діагностика галактоземії здійснюється шляхом визначення активності галактозо-1-фосфатуридилтрансферази (ГАЛТ) в культурі амніоцитів, біоптаті та культурі хоріона, а також методами ДНК-аналізу, що дозволяють виявляти мутації в генах GALT та

Питання про проведення пренатальної діагностики галактоземії повинно бути всебічно обговорено з зацікавленими подружжями перед прийняттям остаточного рішення, оскільки захворювання піддається лікуванню.

Інформація є узагальненою та надається з ознайомлювальною метою. За перших ознак хвороби зверніться до лікаря. Самолікування небезпечне для здоров’я!